文献摘要
众所周知，肝细胞癌（HCC）是一种高度流行的恶性肿瘤，到目前为止其治疗仍然具有挑战性。Solamargine(SM)是一种传统的中草药衍生化合物，已被广泛报道具有多种抗肿瘤特性。然而，SM是否在HCC治疗中发挥重要作用以及如何发挥抗肿瘤作用仍不清楚。因此，在此研究中，研究人员证明了SM在体外和体内抑制HCC的增殖并有效诱导HCC细胞凋亡和自噬。机制上，致癌因子LIF在HCC组织中异常升高，在HCC细胞中可被SM下调，并且随后LIF的过表达可以通过miR-192-5p/CYR61/Akt信号恢复SM的抗HCC作用途径。此外，SM可以通过LIF/p-Stat3使肿瘤相关巨噬细胞复极化，从而抑制HCC的生长和上皮间质转化；同时通过调节巨噬细胞，如MDSCs、DCs和T细胞群以改善免疫抑制微环境。总之，这些发现说明了SM对抗HCC的潜在用途，并阐明了SM可作为未来HCC治疗的有效候选药物。
图1 澳洲茄边碱（SM）抗肝癌作用机制
研究内容（该部分转自组分中药国家重点实验室）
近日，组分中药国家重点实验室于海洋研究团队在《Journal of Hematology & Oncology》（中科院医学一区TOP期刊，IF：17.388）上发表了题为“Solamargine induces hepatocellular carcinoma cell apoptosis and autophagy via inhibiting LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt signaling pathways and eliciting immunostimulatory tumor microenvironment”的研究成果。组分中药国家重点实验室博士研究生尹双双、西南交通大学硕士研究生靳文珂和天津医科大学邱玉玲副教授为该论文的共同第一作者；组分中药国家重点实验室于海洋教授、王涛教授和西南交通大学符雷蕾副教授为共同通讯作者，天津中医药大学为第一通讯单位。
中药龙葵（Solanum nigrum L.）是茄科茄属一年生草本植物，具有清热解毒、活血化瘀、利水消肿之功效，多用于肿瘤的临床治疗。该研究证实了龙葵的主要活性成分澳洲茄边碱在高剂量时通过调节LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt信号通路诱导肝癌细胞凋亡和自噬，从而抑制肿瘤细胞的增殖。有趣的是该研究还发现低剂量的澳洲茄边碱通过抑制LIF/Stat3信号通路调节免疫细胞的生物学功能，重塑肿瘤微环境，抑制肿瘤细胞异质性进程，协同发挥抗肝癌作用。该研究以肿瘤细胞程序性死亡与肿瘤免疫调控的双环节为切入点，以澳洲茄边碱的潜在靶标LIF为剂量依赖的“分子开关”，诠释了澳洲茄边碱抗肝癌双重协同作用机制，丰富了中医药治疗肿瘤“祛邪与扶正”的科学内涵，为其临床应用提供了有力的科学依据。
研究结果
1.Solamargine通过抑制肝细胞癌中的 LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt 轴诱导细胞凋亡和自噬
正如预期的那样，SM显着降低了HCC细胞的活力和增殖，并增加了凋亡和自噬率。为了确定SM在体内的抗HCC作用，构建了患者来源的肿瘤异种移植 (PDX) 小鼠模型和原位HCC小鼠模型。SM显着减缓肿瘤生长，肝和肺的恶化得到改善。SM还在体内促进细胞凋亡和自噬。这些发现表明，SM通过在体外和体内诱导细胞凋亡和自噬显着抑制HCC。
图2 Solamargine通过抑制肝细胞癌中的LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt 轴诱导细胞凋亡和自噬
2.Solamargine 在肝细胞癌中通过巨噬细胞引发免疫刺激性肿瘤微环境
除了上述细胞凋亡和自噬调节机制外，SM还在THP-1和RAW 264.7细胞中通过吞噬作用使M2巨噬细胞向M1样表型重新极化以杀死肿瘤细胞。此外，由M2巨噬细胞诱导的HCC细胞侵袭性被SM通过LIF/p-Stat3信号传导抑制。TAMs的作用也在体内进行了评估，我们发现SM在肿瘤中诱导DCs激活或募集，而不是在脾脏中，并且降低了肿瘤和脾脏中G-MDSCs的比例，但对M-MDSCs几乎没有影响。SM还增加了CD4+T细胞的百分比，但没有增加CD8+T细胞。总之，巨噬细胞缺乏可削弱SM对HCC免疫微环境的影响。
图3 Solamargine 在肝细胞癌中通过巨噬细胞引发免疫刺激性肿瘤微环境
结论
最终研究结果表明，相对高浓度的SM可能通过LIF/miR-192-5p/CYR61/Akt 轴诱导自噬和细胞凋亡来有效治疗HCC。同时，低浓度的SM对巨噬细胞几乎没有或没有直接毒性，并通过LIF/p-Stat3信号传导降低M2极化并抑制HCC细胞的上皮-间质转化(EMT)。此外，SM还通过巨噬细胞影响其他免疫细胞群，以改善免疫抑制微环境。因此，这些上述结果证明了SM对抗HCC的潜在用途，并为探索SM作为一种有效的中药小分子药物用于未来的HCC治疗提供了新的思路。
文章链接：
https://jhoonline.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13045-022-01248-w#MOESM1
